Single Molecule Tracking of the Dopamine Transporter: Surface Dynamics as a Novel Key Player in Shaping Dopaminergic Neurotransmission?
Independent Research Fund Denmark
Københavns Universitet
Dopamin er et af hjernens vigtigste signalstoffer og især betydningsfuld for kontrol af bevægelser og for hjernens belønningssystem. Dopamintransporteren (DAT) regulerer dopaminbalancen ved at transportere frisat dopamin tilbage ind i dopamin-producerende nerveceller. DAT er mål for psykostimulatoriske stoffer som kokain og amfetamin, foruden at ændringer i DATs funktion bidrager til parkinsonisme og psykiatriske sygdom. I dette projekt vil vi teste hypotesen, at DAT er lokaliseret til diskrete kolesterol-afhængige ’nanodomæner’ i nervecellernes cellemembran, og at den dynamiske lokalisering til disse domæner er afgørende for at kunne tilpasse DATs lokalisering til nervecellernes øjeblikkelige behov. For at kunne studere dette vil vi bl.a. bruge helt nyudviklede fluorescerende kokainanaloger, der for første gang gør det muligt at undersøge DATs bevægelser i dopaminerge nervecellers cellemembran på enkeltmolekyleniveau. Vi vil ikke bare undersøge bevægelsernes afhængighed af kolesterol men også undersøge, hvorvidt de reguleres af substrat (dopamin/amfetamin) og G protein koblede signaleringskaskader. Endelig vil vi bestemme om mutationer i DAT, der er associeret med parkinsonisme og psykiatrisk sygdom, udviser ændringer i deres membranbevægelsesmønstre. Projektet introducerer ved muliggørelse af enkeltmolekylestudier en helt ny dimension i vores forståelse af, hvorledes DAT kontrollerer dopaminsignalering og hvordan denne ændres ved dopamin-relaterede sygdomme.
Postdoc / DFF-Individuel Postdoc / fellowship