Stanniocalcin-2 - a novel regulator of the pro-atherosclerotic actions of PAPP-A and IGF-I in humans
Independent Research Fund Denmark
Aarhus Universitet
Enzymet PAPP-A bidrager til atherosklerose, der udvikles hurtigt i PAPP-A transgene mus og langsomt i PAPP-A knockout mus. Også klinisk synes PAPP-A at være pro-atherogent: Enzymet udtrykkes i ustabile, men ikke i stabile plaques. PAPP-A cirkulerer i aktive og inaktive former og plasma-niveauet er et dårligt mål for enzymaktiviteten. Det primære substrat for PAPP-A er IGF-bindingsprotein 4 (IGFBP-4), som spaltes i to unikke fragmenter, som vi har anvendt til estimat af den endogene PAPP-A aktivitet. Vores resultater er entydige: Både hos patienter med type 1 diabetes (T1D) og STEMI medfører et forhøjet plasma fragment-niveau >5-fold forhøjet risiko for at dø af kardiovaskulær sygdom. For nylig blev proteinet stanniocalcin-2 (STC-2) for første gang identificeret som inhibitor af PAPP-A aktiviteten. Mus, der overudtrykker stanniocalcin-2 har reduceret PAPP-A aktivitet og er beskyttet mod atherosklerose. Der foreligger ingen kliniske data vedr. STC-2 og atherosklerose. Derfor ønsker vi at sammenholde udvikling af kardiovaskulær sygdom med plasma STC-2, PAPP-A og IGFBP-4 fragment i 1500 patienter med T2D, fulgt over 10 år. Kohorten er velbeskrevet med fænotype, biokemi, morbiditet, mortalitet og medicinforbrug. Herudover vil vi i væv, udtaget ved karkirurgi undersøge, hvorledes STC-2 interagerer, lokaliseres og regulerer PAPP-A aktiviteten i stabile og ustabile plaques. De kombinerede resultater vil kunne afdække, om STC-2 udgør et nyt target for behandling af atherosklerose.
Research Projects (Max 10 MDKK) / DFF-Forskningsprojekt1 / grant